Telomerase Zen
Meu primeiro contato com Elizabeth Blackburn foi em 2007, em Paris. Havia convidado-a para participar de um congresso sobre elementos transponíveis do genoma (transposons), que acabou resultando num interessante livro sobre a diversidade neuronal (“Retrotransposition, Diversity and the Brain”, Fondation IPSEN, 2008 – vendido pela Amazon).
Blackburn recebeu o prêmio Nobel de Medicina, junto com Carol Greider e Jack Szostak, pela descoberta da telomerase. Desde então, muito tem se falado sobre a telomerase, envelhecimento e câncer. Infelizmente, pouco ou nada se comenta sobre o controle mental desse processo, que é justamente a atual linha de pesquisa do grupo de Blackburn.
A conexão entre telomerase e retrotransposons não é tão obvia assim para a maioria dos leitores, então vale uma breve explicação sobre o tema. Telômeros são capuzes que ficam nas pontas dos cromossomos, protegendo as pontas do genoma. A manutenção dos telômeros é feita por uma série de proteínas celulares que incluem a telomerase. Essa enzima tem a função de reproduzir o DNA que é perdido dos telômeros cada vez que a célula se divide. Assim, a célula consegue evitar o encurtamento do comprimento dos telômeros.
A perda progressiva dos telômeros leva à senescência celular das células em divisão. Dessa forma, a telomerase, com sua função altamente especializada de transcrição reversa, é essencial para a estabilidade genômica e progressiva divisão celular.
Retrotransposons são elementos móveis do genoma, altamente ativos no sistema nervoso. Multiplicam-se por meio da transcrição reversa. Esse mecanismo de transcrição reversa é bem semelhante ao da telomerase, o que sugere uma relação de parentesco evolutivo entre esses dois mecanismos. No entanto, neurônios não se dividem, e portanto não precisariam de telomerases. Segundo Balckburn, neurônios humanos têm sim atividade de telomerase (EB, comunicação pessoal).
Outra observação importante é a correlação da telomerase com o crescimento de tumores. Células cancerígenas perdem a capacidade de controlar a divisão celular e passam a se dividir indefinidamente. Por essa razão, mesmo cientistas fazem a incorreta associação entre câncer e elevada atividade da telomerase. Já foi demonstrado que células cancerígenas continuam dividindo mesmo na ausência da telomerase (Li e colegas, JBC 2005; Lundblasd e Blackburn Cell 1993).
Talvez por isso mesmo, diversas terapias contra câncer baseadas no ataque às telomerases não deram certo até hoje. Aliás, essas terapias podem até ser prejudiciais. Telômeros curtos em células saudáveis aumentam as chances de rearranjos cromossômicos, que podem tornar o câncer ainda mais agressivo.
Essas duas evidências discutidas acima – que neurônios possuem alguma atividade telomérica e que células cancerígenas estão pouco se importando com a telomerase – sugerem que as telomerases possam ter outra função na célula além da proteção dos telômeros. Diversas observações sugerem que as telomerases estariam envolvidas na regulação da senescencia celular de forma independente da divisão celular.
A evidência mais forte entre telômeros curtos e envelhecimento veio de estudos de uma síndrome rara, chamada disqueratosis congênita, causada justamente por mutações na telomerase. Pacientes morrem de falha eventual do sistema hematopoiético, suportando a ideia de que o envelhecimento precoce das células do sangue é uma das causas da mortalidade.
Porém talvez mais interessantes sejam os últimos trabalhos de Elizabeth Blackburn, que correlacionam o tamanho dos telômeros com estresse crônico e depressão. Mas qual seria o mecanismo para explicar o envelhecimento celular por processos psicológicos?
Para tentar descobrir isso, o grupo de Balckburn tem usado da meditação budista como ferramenta para modular o estresse e prevenir o processo de envelhecimento. Vale lembrar que a meditação terapêutica no ocidente está dissociada de influências ritualísticas associadas à prática do budismo. Atualmente, técnicas de meditação são usadas como forma de buscar uma consciência mental focada em um determinado momento. Os efeitos positivos no controle de diversas funções fisiológicas, como respiração e pressão sanguínea, são amplamente documentados.
O estresse cognitivo é indiscutivelmente importante para a sobrevivência do indivíduo, mas se estiver baseado em percepções e dimensões distorcidas da realidade, pode produzir um ambiente não muito favorável à longevidade celular. Impressões distorcidas da realidade incluem falsas projeções e expectativas ou crenças baseadas no medo. Os trabalhos têm acumulado evidências de que o bloqueio desse tipo de pensamento negativo altera a expressão da telomerase sanguínea e evita o encurtamento dos telômeros, o que é simplesmente fascinante.
Os trabalhos de Blackburn estão caminhando num sentido bem diferente da biologia molecular tradicional. Seus estudos estão apontando para o cérebro como o grande responsável pelo envelhecimento, tendo a telomerase como intermediária do processo no nível celular. Ainda são obscuros os fatores envolvidos nessa conexão, mas os vilões mais prováveis são hormônios e danos oxidativos.
O campo ainda é novo e altamente especulativo, além de ter uma série de “buracos” em sua lógica. A justa vinda de um prêmio Nobel para uma pesquisadora que não tem medo de ousar deve trazer novo fôlego e mentes abertas para essa área. Vamos acabar descobrindo que o envelhecemos não com o corpo, mas com a mente.
Culturas impossíveis e a origem da crença na vida eterna
As habilidades mentais dos humanos e outros animais têm mais semelhanças do que diferenças. Nas últimas décadas aprendemos, por meio de diversos trabalhos científicos, que os outros animais também são capazes de adquirir linguagem própria, produzir música, sentir empatia e passar ensinamentos. Temos então a impressão de que as diferenças culturais entre nossa espécie e as outras seriam apenas uma questão de profundidade.
Essa profundidade sugere que exista um contínuo cultural, envolvendo espécies com habilidades tão refinadas quanto os humanos. Entretanto, não há evidências que suportem essa idéia. Compartilhamos cerca de 99% de nosso DNA com bonobos e chimpanzés e ainda assim somos culturalmente muito mais complexos que nossos ancestrais. Essa quebra na continuidade pressupõe um interessante paradigma cientifico: a possibilidade de culturas impossíveis. Essas culturas não teriam tido sucesso evolutivo por alguma razão (talvez por falta de ambientes ou circunstâncias ideais) ou teriam tido problemas em se sustentar, levando à extinção.
Exemplo dessa falta de contínuo pôde ser observada em “formas” de vida cambrianas. Durante o período Cambriano (cerca de 500 milhões de anos atrás), houve uma rápida e imprescindível explosão de novas formas de vida. O fato de tamanha variação ter aparecido num curto período sugere que o genoma tem uma enorme capacidade criativa, adaptando-se rapidamente a diferentes ambientes. Mesmo nessa explosão de formas de vida, não encontramos um contínuo, sugerindo que outras forças impeçam a simples variação do que já existe. Isso pode até ser resultado de um empecilho físico, por exemplo. Voltemos agora à questão do contínuo cultural.
A data aproximada de quando ocorreu a revolução cultural humana não é um consenso entre os pesquisadores. Alguns sugerem que começou cerca de 800 mil anos atrás e teve seu pico cerca de 45 mil anos atrás. Esse período é associado com a geração de símbolos (matemáticos, artísticos e ritualísticos), uso controlado do fogo e ferramentas para uso múltiplos. Tomando-se que esse intervalo de tempo é irrisório numa escala evolucionária, e que essa expressão cultural humana emergiu rapidamente, a comparação com a explosão criativa do Cambriano é impressionante.
Alguma transformação genética deve ter acontecido, equipando os humanos com uma capacidade para gerar novas expressões culturais sem precedentes. Porém, da mesma forma que não se encontra o contínuo nas formas de vida do Cambriano, não encontramos o contínuo em diversas outras culturas. Algo aconteceu, impedindo que culturas hipoteticamente viáveis prosperassem em paralelo aos humanos. Será que o cérebro primata foi limitado de alguma forma a gerar outras formas de consciência?
A possibilidade de outras culturas intriga cientistas e escritores de ficção científica. Em quase todos os casos em que se cogitam situações ou ambientes onde outras culturas pudessem ter existido, assume-se implicitamente que essas teriam sido selecionadas positivamente. Mas isso pode não ser tão simples assim…
Entre as qualidades tipicamente humanas, está a consciência do “eu” e a “teoria da mente”, que permite uma inter-subjetividade ou o entendimento das intenções dos outros. Já descrevi a teoria da mente em maiores detalhes numa coluna anterior (“A teoria da mente e a síndrome de Williams). Esses atributos podem ter sido selecionados positivamente por causa dos benefícios à comunicação entre os membros da espécie, facilitando a procriação, linguagem e outras atividades críticas aos humanos.
Mas talvez a questão real seja: por que esses atributos somente surgiram em uma espécie, apesar de milhares de outras oportunidades durante a evolução? Ora, o surgimento da consciência humana e da teoria da mente deveriam trazer junto a consciência da vida finita, da própria morte. Longe de ser útil, o medo da morte pode ser encarado como um beco-sem-saída evolucionário, pois inibe atividades de risco e as funções cognitivas necessárias para a sobrevivência dos indivíduos da espécie. Ninguém se arrisca se as chances de morrer são grandes.
Apesar de diversas espécies manifestarem indícios de consciência do “eu” (incluindo orangotangos, chimpanzés, golfinhos, orcas, elefantes e talvez alguns pássaros), a transição para um fenótipo tipicamente humano foi bloqueada por milhões de anos de evolução de mamíferos (e talvez aves).
Assim, a única forma de essas propriedades terem sido selecionadas positivamente seria caso emergissem simultaneamente com mecanismos neurais responsáveis pela negação da morte ou crença na vida eterna. A ideia da consciência da própria mortalidade, ou desconfiança da morte, já foi associada a mecanismos de sobrevivência da espécie humana, mas nunca sob a perspectiva da descontinuidade cultural.
Se essa lógica for verdadeira, é correto pensar que outras espécies também tenham atingido um sofisticado grau cognitivo, com uma completa consciência do “eu” e teoria da mente, em algum momento da evolução. Mas acabaram por serem extintas, pois não conseguiram conciliar essa conquista evolucionária com o tremendo impacto negativo das consequências de saber que seriam, de fato, mortais.
Essa nova visão, ao meu ver, nunca antes tinha sido proposta e deve revigorar debates sobre as qualidades humanas universais necessárias para explicar a grande descontinuidade cognitiva observada entre nós e outras espécies. Pode também explicar por que humanos acreditam em reencarnação, vida após a morte, rituais de morte, crendices, tendências suicidas e martírio.
Arrisco ir mais longe e dizer que esse momento ímpar da evolução humana foi ainda influenciado pelas interconexões neurais não definidas entre os dois hemisférios, levando a um cérebro semelhante ao sinesteta ou esquizofrênico (principalmente no que se refere a ouvir vozes “do além”). Da combinação dessas fatores, ganhou a religião seu adubo mais fresco.
Estranha transformação
Durante um ataque epiléptico, ondas de atividade elétrica anormais se propagam pelo cérebro. O fenômeno pode gerar experiências estranhas, incluindo diversos tipos de alucinações e sensações diversas. Mais estranho ainda foi o caso recente de uma mulher com epilepsia que se sentia transformada em homem durante alguns ataques epiléticos.
A epilepsia é uma condição neurológica cujas causas ainda permanecem desconhecidas. Em alguns casos, o início dos ataques epiléticos está relacionado com traumatismos cranianos, tumores cerebrais, alguns tipos de infecção, envenenamento ou alterações durante o desenvolvimento embrionário. Não existe idade para que os sintomas aconteçam, apesar de serem mais prevalentes em crianças e adolescentes. Cerca de 1 em cada 10 pessoas sofre com epilepsia em algum momento da vida. Não existe cura. O portador não controla os ataques ou crises epilépticas, o que contribui para o estigma da doença.
Um trabalho recentemente publicado, liderado por Burkard S. Kasper e colaboradores (“Ictal delusion of sexual transformation”, Epilepsy & Behavior 2009) da universidade de Erlangen-Nurnberg, na Alemanha, descreve que as sensações de transformação sexual experimentadas por uma mulher de 37 anos incluem a impressão de que a voz ficou mais grossa e os braços mais peludos. Numa ocasião específica, a mulher relata que sentiu que uma amiga, que estava no mesmo ambiente quando ela teve o ataque, também se transformava em homem.
Dados de ressonância magnética revelaram que a mulher tinha uma lesão na amígdala cerebral direta, provavelmente causada por um pequeno tumor. Também foram descritas atividades neuronais anormais perto do lobo temporal direito, sugerindo que aí estaria a fonte dos ataques.
Fora alguns sintomas de depressão e ansiedade, que são controlados com medicamentos, a paciente não apresenta nenhum histórico de doença psiquiátrica e nunca teve a sensação de transformação sexual na ausência dos ataques. Sentimentos ilusórios de transformação sexual já foram descritos em pessoas com esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas, mas nunca em pacientes com epilepsia.
Os autores deixam claro no trabalho que não acreditam que haja um centro de identidade sexual na amígdala direta. Se esse fosse o caso, seria de se esperar alucinações parecidas em pacientes que passaram pela remoção de amígdala (um procedimento comum em pacientes cujos ataques são muito frequentes). Mas isso nunca foi descrito antes.
Muito mais provavelmente, a amígdala estaria funcionando como um nó numa rede neuronal do cérebro, essencial para o reconhecimento da própria identidade. Eventuais falhas na sincronização dessa rede causariam essas bizarras experiências sensoriais.
O grande escritor russo Fiódor Dostoiévski costumava descrever que sentia a presença de “Deus” em momentos imediatamente anteriores aos seus ataques epilépticos. Sensações mais comuns são sentimentos de déjà vu, ou o oposto, jamais vu (a sensação de um ambiente familiar tornando-se estranho de repente). No estado epiléptico você pode viver momentos de emoções intensas e extremas, levando-o para estados de perda de identidade do “eu” ou mesmo do seu lugar em relação ao mundo.
Essa perda da capacidade de posicionar espacialmente pode ser correlacionada com o aumento da neurogenesis no hipocampo. O hipocampo é uma das áreas do cérebro onde se observa o constante nascimento de novos neurônios, a chamada neurogenesis. A neurogenesis continua na fase adulta e está relacionada com memória e aprendizado. Sabe-se que o hipocampo contribui para a memória espacial do indivíduo e talvez até pelo posicionamento do “eu” ou representação corporal no espaço.
Curiosamente, ataques epilépticos ativam a neurogenesis de forma descontrolada. Os novos neurônios são produzidos em maior velocidade. Porém, nem sempre as conexões neuronais são estabelecidas de forma correta (Overstreet-Wadiche e colegas, “Seizures accelerate functional integration of adult-generate granule cells”. “The Journal of Neuroscience”, 2006). Essa neurogenesis desregulada poderia ser uma das causas da perda da memória espacial e reconhecimento ambiental.
A epilepsia é uma condição neurológica extremamente misteriosa, e a investigação dos mecanismos envolvidos está sempre revelando dados fundamentais para o entendimento do cérebro humano. Epilepsia é a terceira condição neurológica mais prevalente na humanidade, abaixo somente do mal de Alzheimer e derrames cerebrais. Mesmo assim, ainda existe muito preconceito e discriminação.
A falta de conhecimento contribui para uma série de mitos sobre epilepsia, tais como classificar os pacientes como doentes psiquiátricos, retardados ou mesmo incapazes. Neste mês ocorre a 5ª Semana Nacional de Epilepsia no Brasil, um movimento direcionado para a luta contra o estigma e para ampliar a campanha mundial “Epilepsia fora das sombras”, da Organização Mundial da Saúde (OMS). O Brasil tem posição de destaque na pesquisa, com diversos grupos trabalhando sobre o tema, na busca de mais conhecimento, diagnóstico e tratamento.
Mesmo com toda essa mobilização, o espaço na mídia dedicado à epilepsia é pequeno. Seria interessante expor mais adultos e crianças ao assunto para que o preconceito e espanto ao presenciar uma pessoa tendo ataque epiléptico sejam coisas do passado.
Retomando um estudo sobre redemoinhos capilares e homossexualidade
Foi durante um congresso sobre epigenética, em Boston neste ano, que tive a chance de conhecer pela primeira vez Amar Klar, do Centro para Pesquisa de Câncer, em Maryland, nos Estados Unidos. Ele palestrava sobre a segregação não aleatória dos cromossomos durante a divisão celular. Um assunto polêmico na comunidade científica, pois dados convincentes ainda não foram publicados. Com um jeitão enrolado e uma aparência notória (apesar da origem indiana, ele é branco pálido devido ao vitiligo e se parece muito com Zorba, o grego), Klar usa de um raciocínio perspicaz (aliado a um humor de gosto duvidoso) para passar sua mensagem.
As evidências de Klar sobre a segregação não aleatória dos cromossomos me pareceram sólidas e os experimentos que ele usou para demonstrar seu ponto de vista, extremamente elegantes. Ao me interessar mais pela sua pesquisa, decidi procurar no Pubmed (um site público que lista as publicações dos cientistas na área biomédica) outros trabalhos do seu grupo de pesquisa. Entre diversas outras publicações em revistas científicas de peso, me deparei com uma curiosa publicação em seu nome, sobre a orientação do redemoinho capilar em indivíduos homossexuais (Klar, A. J. S. “Excess of counterclockwise scalp hair-whorl rotation in homosexual men”, Journal of Genetics, 2004).
Vale lembrar que os fatores que determinam a variação da preferência sexual em humanos são ainda desconhecidos. Acredita-se que a preferência sexual seja consequência da combinação genética e ambiental. Assume-se que os fatores sejam semelhantes para homens e mulheres gays. A maioria dos trabalhos que tentam explicar a homossexualidade está baseada em alguns genes ou no ambiente hormonal durante o desenvolvimento, influenciando redes neuronais nas quais a preferência sexual estaria, presume-se, codificada.
No trabalho, Klar tenta estabelecer uma conexão genética para o homossexualismo masculino. Para isso, procurou relacionar a direção dos redemoinhos capilares com o comportamento sexual. Cerca de 96% da população tem apenas um redemoinho, que rota no sentido horário ou anti-horário (veja a figura acima). Os redemoinhos são determinados geneticamente, não se alteram com o ambiente e estão diretamente relacionados à preferência do uso das mãos.
Segundo descrito na parte de metodologia do trabalho, ele fez as primeiras observações enquanto circulava por uma praia em Miami (Rehoboth Beach), frequentada em sua maioria por homossexuais masculinos. Caminhava pela praia e notava a orientação dos redemoinhos sem interagir com as pessoas (uma forma de manter o anonimato na pesquisa). Os indivíduos foram por ele considerados homossexuais baseando-se nas observações sobre o comportamento interpessoal típico e ausência de mulheres e crianças no local. Klar fez as observações durante dois anos consecutivos naquela praia e depois validou seus achados em outros locais frequentados por homossexuais masculinos. Como controle, ele usou recintos neutros, como shopping centers, onde observou que a frequência de redemoinhos anti-horários em homens era de, aproximadamente 8%.
Ele excluiu da pesquisa mulheres, por causa dos penteados e adornos que poderiam interferir Segundo ele, ao tentar publicar seus achados na “Science”, foi rejeitado justamente pelo teor polêmico do artigo – e não pelo rigor científico. Acabou publicando numa revista indiana de baixo impacto, e mesmo assim teve de remover o nome de seu departamento nos EUA e usar seu endereço residencial e contato pessoal para evitar possíveis conflitos com colegas cientistas.
Felizmente, os dados de Amar Klar foram publicados e trazem uma hipótese provocativa, que ainda não foi provada correta ou incorreta, mas faz refletir.